Ad agosto 2024 sono state pubblicate nel Sistema nazionale linee guida dell’Istituto superiore di sanità (Snlg) le Linee guida (LG) Raccomandazioni per l’utilizzo di biomarcatori nello screening cervicale con test Hpv, elaborate dal Gruppo italiano per lo screening cervicale (Gisci) in collaborazione con altre otto società scientifiche, secondo la metodologia Grade (Grading of recommendations assessment, development and evaluation).
Annarosa Del Mistro, medico oncologo e membro del gruppo di lavoro che ha prodotto le LG, ci illustra l’obiettivo principale delle LG e le prospettive future.
1. Può illustrarci il ruolo e la collaborazione tra i vari gruppi di lavoro che hanno partecipato al processo di stesura delle LG?
Queste LG si inseriscono all’interno di un progetto di produzione di linee guida per la prevenzione del carcinoma della cervice uterina condiviso da nove società scientifiche (Gisci, Aio, Aogoi, Siapec-Iap, Sici, Sicpcv, Sigo, Siti, Siv-Isv) coinvolte nel percorso di prevenzione, diagnosi e cura. Il progetto è stato promosso dal Gisci e dall’Osservatorio nazionale screening (Ons) e sta producendo LG condivise secondo il metodo Grade (Grading of recommendations, assessment, development and evaluations), come previsto dal Snlg. La produzione di LG è un processo lungo e complesso, che prevede diverse fasi e il coinvolgimento di numerosi professionisti e stakeholder. Il Comitato tecnico scientifico è costituito dai rappresentanti delle nove società scientifiche e definisce i temi da sviluppare e gli specifici quesiti, che riguardano aspetti per cui non sono ancora disponibili LG italiane. Il gruppo di lavoro (GdL) è composto da esperti con competenze in ambito clinico, epidemiologico, metodologico, laboratoristico e da rappresentanti dei decisori politici e delle pazienti; è un gruppo multiprofessionale e multidisciplinare indipendente. Un gruppo ristretto di componenti del GdL produce revisioni delle evidenze scientifiche disponibili e presenta i risultati al GdL, che discute e vota ogni dominio specifico (priorità del quesito, entità degli effetti desiderabili e indesiderabili, certezza delle evidenze, bilanciamento degli effetti, valore attribuito agli esiti da pazienti, operatori e decisori, risorse richieste, costo-efficacia, certezza delle evidenze sui costi, equità, fattibilità, accettabilità), e la raccomandazione finale. Le raccomandazioni elaborate vengono poi valutate da revisori esterni indipendenti e da revisori del Snlg; dopo l’approvazione, vengono pubblicate nel sito del Snlg. Questa LG costituisce il terzo “capitolo” delle LG condivise per la prevenzione del carcinoma della cervice uterina; le precedenti raccomandazioni sono state pubblicate nel 2020 (“Vaccino post trattamento lesioni alto grado cervicali”) e nel 2021 (“Follow up post trattamento lesioni alto grado cervicali”). I documenti sono accessibili anche nei siti del Gisci e delle altre società scientifiche coinvolte e in quello dell’Ons.
2. Quali sono i vantaggi e gli svantaggi dello screening cervicale con test Hpv rispetto al Pap test?
Le linee guida europee sullo screening cervicale sono state aggiornate nel 2015, con l’introduzione del test Hpv come test primario per le donne di età superiore ai 30 anni. Gli studi clinici randomizzati (dei quali quello con il campione più numeroso, Ntcc, si è svolto in Italia) hanno dimostrato che lo screening basato sul test Hpv è più sensibile dello screening basato sulla citologia (previene un numero maggiore di carcinomi) e ha un maggiore valore predittivo negativo (Vpn), per cui l’intervallo di screening è di 5 anni. I test Hpv da utilizzare devono ricercare solo tipi ad alto rischio (hrHpv) ed essere clinicamente validati. Rispetto alla citologia, il test Hpv ha una specificità minore, per cui le donne con test Hpv positivo devono essere sottoposte a triage citologico per distinguere le donne da inviare a colposcopia (quelle con citologia positiva) da quelle da invitare a nuovo test Hpv dopo 1 anno (quelle con citologia negativa e probabile infezione transiente). Il triage per le donne con test Hpv positivo permette di ridurre il rischio di sovratrattamento e di mantenere un valore predittivo positivo (Vpp) accettabile. Numerosi studi sono in corso per valutare metodi di triage alternativi, più efficaci e meno soggettivi della citologia.
3. Qual è l’obiettivo principale delle LG?
L’obiettivo finale di queste LG è la definizione di protocolli che meglio rispondano ai fattori da bilanciare nello screening: efficienza e sicurezza (ridurre il numero di colposcopie non necessarie e ridurre il rischio di sovratrattamento); efficacia nella prevenzione dei cancri (contenere il rischio di non adesione delle donne a controlli successivi) e accettabilità (tenere in considerazione il numero di episodi di screening a cui la donna deve sottoporsi per arrivare a una decisione). Le LG sull’utilizzo di biomarcatori si basano sul principio “uguale rischio, uguale gestione”, secondo cui a guidare gli approfondimenti e il follow up delle donne non è il risultato analitico di uno specifico test, ma il rischio di avere/sviluppare una lesione che quel risultato conferisce. L’applicazione di questo principio permette di confrontare in modo più coerente approcci e strategie diverse e queste LG possono favorire l’introduzione di questo principio nella pratica clinica.
4. Con quale criterio sono stati scelti i biomarcatori analizzati?
La scelta dei biomarcatori da analizzare si è basata sulle conoscenze scientifiche relative alla storia naturale dell’infezione da Hpv (la grande maggioranza delle infezioni Hpv si risolve spontaneamente e solo le infezioni persistenti con lo stesso tipo sono associate allo sviluppo di lesioni clinicamente rilevanti) e alla patogenesi del carcinoma cervicale e delle lesioni preneoplastiche (tipi hrHpv diversi hanno un diverso potenziale oncogeno; le cellule pre/neoplastiche esprimono specifiche proteine cellulari). I biomarcatori analizzati in questa LG sono: l’espressione congiunta delle proteine p16 (overespressa come risultato dell’attività oncogena di Hpv) e ki67 (marcatore di proliferazione cellulare) e la genotipizzazione, sia parziale (individuazione di Hpv16 e Hpv18) sia estesa (individuazione singola o a gruppi anche degli altri tipi di Hpv ad alto rischio). Per definire il ruolo nel triage, questi biomarcatori sono stati valutati sia singolarmente sia in combinazione tra loro. Per la formulazione delle raccomandazioni sono stati valutati i seguenti parametri: esito clinico (CIN3+, preferito all’esito CIN2+ perché CIN3 è il precursore più specifico del carcinoma) e relativa sensibilità immediata e a 3/5 anni, valore predittivo positivo (Vpp) e negativo (Vpn), tasso di invio a colposcopia, fattibilità, accettabilità e costi. I rischi di CIN3+ sono stati calcolati sulla base di dati derivati da grandi studi su popolazioni di screening con adeguato follow up, privilegiando gli studi italiani Ntcc e Ntcc2. Sulla base delle soglie di rischio definite da un gruppo di lavoro dedicato e approvate dal GdL, sono state determinate la tipologia e le tempistiche dei controlli a cui sottoporre le donne con test Hpv positivo e triage positivo o negativo. Il ruolo del biomarcatore è stato valutato rispetto al comparatore, ipotizzando anche scenari diversi da quello in cui il comparatore è attualmente inserito. Il protocollo in uso prevede la colposcopia immediata o la ripetizione del test Hpv dopo 1 anno, con invio in colposcopia in caso di test Hpv positivo. Gli scenari alternativi considerati sono stati: l’introduzione di un triage citologico al controllo a 1 anno per le donne con test Hpv positivo (con colposcopia in caso di citologia positiva, e nuovo test Hpv dopo 1 anno in caso di citologia negativa); invio a controllo a 3 anni per donne con un rischio molto basso di lesioni. La strategia individuata dal panel come più vantaggiosa prevede l’utilizzo della tipizzazione estesa in aggiunta alla citologia o alla doppia colorazione p16/ki67, con invio a tre anni delle donne negative al test morfologico (citologia o p16/ki67) e positive solo per genotipi a basso potenziale oncogeno: riduzione di colposcopie e di episodi e riduzione del rischio di CIN3+.
5. Secondo lei quali sono le prospettive future dei programmi di screening cervicale con test Hpv, in riferimento soprattutto alle potenzialità dei biomarcatori?
L’utilizzo nella pratica clinica dei biomarcatori valutati in queste LG comporta dei cambiamenti nei protocolli e va pianificato, tenendo anche conto delle eventuali criticità e delle risorse a livello locale. Relativamente all’impatto sull’organizzazione dello screening, sarà necessario un adeguamento dei gestionali, per sostenere la maggiore articolazione dei protocolli, e la valutazione degli eventuali costi aggiuntivi (es., per il test p16/ki67). Inoltre, poiché le LG introducono nuovi test sulla base del rischio di avere/sviluppare lesioni, ci sarà un impatto anche sulle donne; in particolare, mentre l’innovazione tecnologica viene generalmente accolta con favore, le modifiche del protocollo, soprattutto quelle che comportano un minor numero di controlli e/o un allungamento del tempo fra un controllo e l’altro, possono creare qualche resistenza. Sarà pertanto fondamentale implementare la formazione del personale, sia operante dentro lo screening sia nel territorio, affinché la comunicazione sia efficace e coerente. Prossimamente verrà valutato il ruolo di altri biomarcatori da utilizzare per il triage delle donne Hpv positive o come fattori prognostici di regressione delle lesioni CIN2/CIN3. L’utilizzo dei biomarcatori nello screening dà la possibilità di migliorare la prevenzione del carcinoma della cervice: aumenta l’efficienza (protocolli basati sul rischio), la sicurezza (miglior bilanciamento fra benefici e danni) dei protocolli e l’efficacia (maggior numero di cancri prevenuti; migliori risultati con le stesse risorse/stessi risultati con minori risorse).
Per approfondire:
• le Linee guida Raccomandazioni per l’utilizzo di biomarcatori nello screening cervicale con test Hpv
• il sito del Sistema nazionale linee guida dell’Istituto superiore di sanità (Snlg).